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La frequentazione del territorio di Chiusano di San Domenico può farsi risalire almeno all'epoca romana, visto il ritrovamento di diversi reperti nella località Civitelle. Anzi, tali ritrovamenti, rappresentati da monete, terracotte e, soprattutto, tombe, fa supporre che a quel tempo già vi siano stati degli insediamenti stabili.
Le origini del vero e proprio borgo vengono ricondotte al tempo della dominazione longobarda, e comunque sicuramente verso l'inizio dell'XI secolo, quando la popolazione si aggregò attorno al castello che faceva parte della Contea avellinese.
Tra i Signori che amministrarono le rendite feudali si ricordano i Gesualdo, i Del Tufo, i Marchesi Tomacelli (o Tomacella), che vendettero il feudo a Tiberio Carafa, la cui famiglia poi cedette i diritti feudali ai Baroni Anastasio.
Chiusano di San Domenico diede i natali nel 1887 al giornalista e scrittore Carlo Nazzaro.
In merito alla questione etimologica diverse ed egualmente verosimili sono le tesi che si contrappongono per individuare l'origine del nome "Chiusano":