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Il territorio di Santa Lucia di Serino vanta frequentazioni antichissime, preromane, precisamente hirpine. I Romani edificarono in località Acquara, un possente acquedotto, detto appunto "Acquedotto Romano", sfruttando le omonime sorgenti. Tale opera di ingegneria idraulica portava le acque di Santa Lucia di Serino sino al porto militare di Miseno, dopo aver tagliato la Valle del fiume Sarno.
Originariamente un semplice Casale di Serino, divenne un vero e proprio insediamento urbano, un borgo, solo nel Medioevo, all'incirca verso la metà del XII secolo, quando il feudo, di estensione contenuta, apparteneva a Guglielmo de Tivilla.
Diversi feudatari si alternarono successivamente nel possesso del feudo, che già 1561 diventò Comune autonomo.
Santa Lucia di Serino diede i natali al medico Giuseppe Moscati, fatto Santo,
le cui resti mortali si trovano nel Santuario della Chiesa del Gesù
Nuovo a Napoli.
A Santa Lucia di Serino nacquero anche gli avi dell'Ammiraglio Onofrio De Filippis, "COMBATTENTE NELLE GUERRE D'INDIPENDENZA" che "VENIVA A RIPOSARE DALLE FATICHE DELLA VITA OPEROSA" nella casa dei suoi antenati a Santa Lucia di Serino, come si legge sulla lapide che vedete in fotografia.