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La presenza dell'uomo nel territorio bisaccese è sicuramente remota.
Gli scavi effettuati nel 1975 sulla collina del Cimitero Vecchio (Via Cavallerizza) dalla Sovrintendenza alle Antichità di Salerno si rivelarono assai produttivi.
Oltre a tracce dell'esistenza di un villaggio stabile già in età arcaica (capanna del XV sec A.C.) e di abitazioni del IX-VIII-VII secolo A.C., venne scoperta una necropoli comprendente un centinaio di tombe risalenti al periodo IX-VIII secolo A.C., rientranti nella tipologia delle "tombe a fossa".
Tra i vari sepolcri, della prima e della seconda Età del ferro, particolare interesse suscitò negli studiosi e nelle riviste specializzate la "Tomba della Principessa di Bisaccia" (ritenuta del VII secolo A.C.), in cui venne rinvenuto un ricchissimo corredo funerario (cinquanta bracciali in bronzo, spille e pendagli d'ambra, brocche e vasi di terracotta e ceramica).
Su tali insediamenti remoti, sarebbe sorta, secondo alcuni, ma la tesi è assai controversa, l'antica, vasta e ricca Romulea, città Hirpina della Lega Sannitica, menzionata da Livio, conquistata dal Console romano Publio Decio o, secondo altri, da Fabio, nella terza guerra Sannitica (nel 297 o 296 A.C.). Romulea era cinta da mura ed ospitava un presidio militare, che secondo alcuni, era ubicato sul colle dove oggi si trova il castello.
La prima menzione del borgo medioevale risalirebbe al 1087, nel documento in cui si legge di un tale Roberto di Bisaccia.
La presenza, nel 1097, nel Comune irpino del Vescovo Basilio, conferma l'elevazione di Bisaccia a città vescovile.
Il castello funse da dimora di caccia di Federico II di Svevia, che vi accolse diversi poeti.
Bisaccia mantenne lo status di città vescovile per ben quattro secoli, fino al 1513, quando le subentrò Sant'Angelo dei Lombardi, a cui fu aggregata (Dioecesis Sancti Angeli de Lombardis-Bisaciensis).
Tra i feudatari che si sono succeduti nei secoli, ricordiamo Guglielmo da Bisaccia, Riccardo Cotigni, i D'Aquino, i Marra, Nicolò di Somma, Giovan Battista Manzo (o Manso), che ospitò il suo amico Torquato Tasso, Ascanio Pignatelli, primo Duca di Bisaccia e poeta.
La storia di Bisaccia è stata funestata, come tanti altri Comuni dell'Irpinia, da tremendi terremoti, di cui si ricordano quelli del 1456, del 1694 (che atterrò tutte le chiese e più di duecento case), del 1732 e del 1980.
Bisaccia diede i natali a numerosi cultori della Letteratura italiana ed al poeta vivente, nonchè acuto osservatore della realtà dei paesi dell'Irpinia, Franco Arminio.