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Se tardiva fu la prima citazione in un documento del borgo medioevale, risalendo solo al 1130, con molta probabilità, le sue origini sono anteriori, dato che il nome deriverebbe da un fondo rustico romano appartenuto ad un "Serianus", divenuto poi "Serinianus" o "Sirinianus", da cui scaturì l'attuale denominazione del paese.
Nel Medioevo, Sirignano fu un semplice Casale di Avella, di cui seguì le vicende storiche ed ebbe come feudatari per oltre un secolo gli angioini Scillato.
Dal 1313, divenne proprietà dell'Abbazia di Montevergine, che ne amministrò le rendite feudali unitamente a quelle derivanti dal territorio di Quadrelle. Successivamente, Sirignano andò alla Real Casa della Santissima Annunziata di Napoli, ai Caracciolo, ai Doria ed ai Tursi.
Sirignano diede i natali al nobile Raimondo de Gennaro di Sirignano, distintosi nelle vicende della Repubblica Partenopea del 1799, al Principe Giuseppe Caravita (1849-1920), nipote di Tomasi di Lampedusa, che divenne Sindaco del paese nel 1888 e trasformò il Palazzo nobiliare di famiglia in un frequentato salotto letterario, meta, di tantissimi personaggi illustri, tra cui il poeta Salvatore di Giacomo, il celeberrimo tenore Enrico Caruso ed il pittore Eduardo Dalbono.