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Dopo tante devastazioni e sofferenze, nei secoli XVI e XVII, con l'annessione del Regno di Napoli al Regno di Spagna, Avellino potette godere di un lungo periodo di pace, che ne favorì la ripresa.
Si iniziò nella prima metà del XVI secolo, con l'assai erudita Contessa Maria de Cardona, che governò per mezzo secolo. La feudataria Maria ricevette in eredità la Contea di Avellino nel 1513, unitamente al Marchesato di Padula. Sposò in prime nozze suo cugino, il conte Artale de Cardona, morto il quale si unì in seconde nozze con Francesco d'Este (figlio del Duca Alfonso di Ferrara e di Lucrezia Borgia), Ufficiale della cavalleria pesante del Vicerè Raimondo de Cardona, e persona di fiducia di Carlo V. Morì a Napoli nel 1563, senza lasciare eredi.
La Contessa Maria, di una bellezza senza uguali, ricchissima, assai colta, buona d'animo, amante della musica, favorì il rinnovamento della città, la sua rinascita industriale e commerciale, il suo risveglio culturale, trasformando il Castello in una magnifica residenza gentilizia, dove dimorò a lungo.
Non si limitò a mantenere contatti epistolari con tantissimi scrittori italiani, che le dedicarono diverse opere, visto che Maria de Cardona fece del Castello un luogo di incontro tra letterati e musicisti, che ospitò frequentemente, organizzò incontri a cui presero parte le migliori "menti" del Vicereame, Bernardo Tasso, Luigi Tansillo, Mario Di Leo, G. A. Gesualdo, Garcilaso de La Vega, Gutierrez de Cetina. Ciò spiega la formazione dell'Accademia dei Dogliosi, un'unione di dotti.
Come anticipato, la Contessa fu anche pia, tanto che con l'assistenza di Suor Maria Maddalena Tocco, divenuta poi Badessa del Monastero del Gesù di Napoli, fece costruire o ricostruire chiese, conventi, oratori, l'Ospedale di S. Onofrio, che sostituì due strutture di dimensioni minori.
Inoltre, introdusse una Fiera "franca" della durata di un giorno settimanale ed estese a dodici giorni quella annuale, in precedenza limitata ad otto.
La conferma di quanto l'azione positiva della Contessa Maria de Cardona influì sulla ripresa di Avellino, sta nei dati statistici: nel 1532 gli abitanti superavano di poco i 1000, nel 1561, erano aumentati del 60%, raggiungendo i 1600.
Giungiamo, così alla fine del XVI secolo, con l'avvento della famiglia feudataria dei Caracciolo.