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Il fortilizio longobardo attorno a cui si andò gradualmente aggregando il borgo medioevale di Sant'Angelo dei Lombardi venne edificato a seguito della soluzione delle lotte per l'impossessamento del Ducato di Benevento da parte di Re Ludovico II, figlio dell'Imperatore di Germania Lotario. Questi impose ai belligeranti, nell'848, dopo ben quattro anni di discussioni, la scissione del Ducato conteso, con il distacco da questo di quello di Salerno. Il torrente Fredane rappresentò il confine tra i due Ducati, per la cui sorveglianza, Radelchi, Principe di Benevento, fece edificare due fortilizi a S. Angelo a Pesco (nel territorio di Frigento. In dialetto "pescone" o "piscone" = grossa pietra) ed a Rocca San Felice, mentre Siconolfo, Principe di Salerno, ordinò la costruzione dei fortilizi di Monticchio dei Lombardi, Sant'Angelo dei Lombardi, Torella dei Lombardi e Guardia del Lombardi.
I Saraceni, dopo un assedio, nel 926 conquistarono il fortilizio.
Per un breve periodo, Sant'Angelo venne unito a Bisaccia e poi a Conza, anche se riacquisì piena autonomia dopo poco.
Venne poi la volta della dominazione normanna.
Vi venne fissata la sede vescovile nell'XI o XII secolo (da Gregorio VII o da Urbano II).
Tra i primi feudatari ricordiamo i Balvano, gli Iamvilla, i Di Sangro. Nel XVI secolo, si successero i Caracciolo, i Carafa e gli Imperiale, patrizi genovesi.
Nel 1664, un disastroso terremoto la rase al suolo quasi per intero.
Sant'Angelo dei Lombardi diede i natali a diversi patrioti, storici, scrittori ed uomini politici come Achille Argentino (1821), storico, economista, uno dei Mille di Garibaldi, Gabriele Criscuoli, Ernesto Grillo, Vincenzo Sepe, Antonio d'Amato, cultore delle tradizioni irpine. Cromosomi santangiolesi ha anche Frank Wilczek, premio Nobel per la fisica nel 2004, la cui madre è di Sant'Angelo dei Lombardi. Wilczek è ritenuto dalla comunità scientifica uno dei massimi fisici teorici naturalistici. Come lo stesso fisico ebbe a dire, "Studiare l'infinitamente piccolo per riuscire a comprendere la storia dell'universo e ricostruirla a partire dall'epoca in cui le stelle e galassie si erano appena formate" rappresenta uno dei suoi principali filoni di studio.
Nel 1980, il paese irpino fu colpito da un tremendo terremoto, che ancora ricordiamo, le cui nefaste conseguenze furono aggravate dalla cupidigia e dall'irresponsabilità umana.